首個CAR-T療法獲批之際 《中國腫瘤免疫治療產業圖譜》重磅發布

來源:火石創造 楊超       發布日期:2017-09-04    瀏覽量:11556

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在現代腫瘤學百余年歷程的三次革命性突破中,調動患者全身天然免疫功能的免疫療法作為第三次變革,成為腫瘤免疫治療的爆發點。

腫瘤免疫治療行業概況
癌癥發病率逐年上升 推進腫瘤治療市場發展

隨著全球人口不斷的增長與老齡化的加劇,腫瘤的發病率和死亡率逐年上升,已經成為危害人類健康的第一殺手。根據全球癌癥發病和死亡預測數據顯示, 2010 年全球癌癥發病人數達到 1303 萬人,死亡人數約 808 萬人,預計到 2050 年,全球癌癥發病人數將達到 2702 萬人,約有 1750 萬人死于癌癥。

我國的情況亦是如此,據不完全統計,2012 年我國新增癌癥病例約 307 萬例,其中約 220 萬人死于癌癥,預計到 2030 年我國新增癌癥病例將達到 500 萬人,死亡人數將達到 386萬 人。


腫瘤發病率/死亡率的不斷升高,推動抗腫瘤藥物市場不斷高速發展。據 IMS 數據顯示,2014 年全球用于治療腫瘤的藥物費用為 1000 億美元,遠高于其他疾病的用藥開銷,成為全球第一大藥物市場。

我國抗腫瘤藥物市場規模也呈逐年上升趨勢,從 2012 年的 603 億元增長至 2016 年的 1109 億元,年均復合增長率約為 16.5%,預計 2018 年市場規模可達到 1447 億元,未來十年的市場空間依然很大。

免疫治療成為第四大腫瘤治療技術

自人類首次認識腫瘤以來,先后開發了手術切除、化療、放療等治療手段。然后隨著腫瘤學與免疫學發展的不斷深入,圍繞人體免疫系統來治療腫瘤逐步被接受。2013年《Science》將腫瘤免疫治療評選為年度十大科學突破之首。

在現代腫瘤學的百余年歷程中,先后實現了三次革命性的突破。第一次是細胞毒性化療藥物的發現,改變了腫瘤治療依靠手術和放療的局面;第二次是靶向治療,提高了抗腫瘤藥物的治療指數,為精準醫療奠定了基礎;第三次就是調動患者全身天然免疫功能的免疫療法。


腫瘤免疫治療發展增速

所謂腫瘤免疫治療,是指在治療過程中直接或間接利用人體免疫系統對腫瘤患者進行有效治療的方法。人類對其的研究在經歷了 20 世紀的狂熱期和質疑期后,在 21 世紀逐漸進入復蘇期,自 2010 年 FDA 批準首個治療前列腺癌的腫瘤疫苗 Provenge 后,腫瘤免疫治療發展明顯加快。

治療性腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑、過繼細胞免疫治療是目前主要技術分類。其中治療性腫瘤疫苗是領域內較早的應用,全球首個治療性腫瘤疫苗 Melacine 由 Corixa 公司原研,于 1999 年在加拿大上市,用于晚期黑色素瘤的治療。而免疫檢查點抑制劑是目前領域內應用較成熟的一類。Yervoy 是由百時美施貴寶研發的,于 2011 年在美國上市的全球首個免疫檢查點抑制劑,用于治療黑色素瘤。今年 8 月 30 日,全球首個 CAR-T 細胞療法 Tisagenlecleucel 比預計時間提早一個月獲批。

腫瘤免疫治療市場規模有望突破千億美元

隨著重磅產品陸續獲批上市,腫瘤免疫治療已經成為全球生物醫藥界備受矚目的新星。據 ClinicalTrial 的統計數據顯示,截至 2017 年 8 月,全球共有 1707 例臨床免疫治療研究,其中美國 1017 例,中國大陸注冊了 172 例,約占總數的 10.08 %。免疫治療已經成為腫瘤治療研究的熱點領域。

基礎研究突飛猛進,加之大量臨床轉化的加速推進,及相應的監管法規的進步與健全,為行業的發展保駕護航。據 Markets and Markets 的數據預測,全球腫瘤免疫治療市場規模將從 2016 年的 619 億美元增長到 2021 年的 1193.9 億美元,年復合增長率達到 14.0%。

我國政策趨緊 產業監管逐步規范化

2015 年前,國內免疫療法的臨床應用“開著大門,卻沒有讓進”。2015 年 7 月,國家衛計委發布取消第三類技術準入審批,此類技術臨床應用和管理的責任主體只由醫療機構承擔。

“魏則西事件”后,國家衛計委醫政醫管局就規范醫療機構科室管理及醫療技術臨床應用管理做出規定,其中一條就是要求細胞免疫治療必須停止應用于臨床治療,僅限于臨床研究。

2016 年 12 月,CFDA 發布了《細胞制品研究與評價技術指導原則》(征求意見稿),第一次明確細胞免疫治療產品的藥物屬性。 

腫瘤免疫治療產業圖譜

我們掃描了國內腫瘤免疫治療領域的 92 家企業,按照過繼細胞免疫治療、免疫檢查點抑制劑、個性化腫瘤疫苗的標簽分類。


從國內研發企業累計數量分析,在經歷了 2015 年相對快速的增長后,企業新增數量趨緩。其中布局過繼細胞免疫療法的企業數量相對其他兩個細分領域較多。

從領域內企業的地域分布分析,上海是落戶企業較多的地區,其中過繼細胞免疫療法的企業較多。西比曼、吉凱基因、科濟生物、恒潤達生、藥明巨諾、復興凱特等紛紛選擇上海。

除此以外,近年來深圳市以“孔雀計劃”大力引進海外高層次人才,支持包括細胞免疫療法在內的生物醫藥產業發展,吸引了一批細胞免疫治療類創新型企業落戶深圳。

產業細分領域

在腫瘤免疫治療的三種技術療法中,治療性腫瘤疫苗獲批較早,其后幾款重磅產品紛紛上市。紛爭較多的過繼細胞免疫療法也在今年 8 月 30 日迎來首個產品。  

免疫檢查點單抗
免疫治療未來核心所在

免疫檢查點單抗療法是通過調節 T 細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。目前熱門靶點包括 CTLA-4、PD-1、PD-L1 等,與基因組靶向藥物聯合用藥后,具有可持續的療效,且中位存活率顯著提高。

相比另兩個,免疫檢查點抑制劑是目前應用較成熟的領域,已經有 6 個產品上市,分別是 CTLA-4 單抗 Yervoy、PD-1 單抗 Opdivo 和 Keytruda,及 PD-L1 單抗 Tecentriq、Bavencio 和 Imfinzi。

目前國內超過 20 家企業正在申報免疫檢查點單抗候選產品的臨床試驗,研究的靶點基本集中在 PD-1/PD-L1,且申報臨床的數量逐年增加。

過繼細胞免疫治療
中國已經躋身CAR-T臨床研究第一梯隊

過繼細胞免疫治療(ACT)是指通過對自體免疫細胞進行體外激活和擴增,然后將其重新輸回腫瘤患者體內,并輔以合適的生長因子,促使其發揮殺傷殺死腫瘤細胞的功能。與免疫檢查點抑制劑相比,過繼細胞免疫療法不會產生耐藥性,可調動免疫體系更好靶向追蹤殺滅腫瘤。

其經歷了五代的發展,從較早的淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK,第一代),到第二代細胞因子誘導的殺傷性細胞(CIK,至第三代腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL),進而是第四代抗原特異性的細胞毒性T淋巴細胞(CTL),已經發展到第五代嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)。

2017 年 8 月 30 日,美國 FDA 批準諾華 CAR-T 療法 Tisagenlecleucel(曾用名 CTL019)上市,用于復發或難治性兒童和年輕成人急性淋巴白血病(ALL),使之成為 FDA 批準的第一基因治療藥物。諾華為其定價 47.5 萬美元。

當前,國內大部分企業主要布局在 CIK 細胞和沒有抗原負載的 DC-CIK 領域。隨著 CAR-T 臨床研究的熱度上升,以及國家政策支持,國內越來越多的企業開始布局 CAR-T、TCR-T 技術。

美國是全球開展 CAR-T 細胞療法臨床試驗較早的國家,在 2010 年以前,全球注冊的 CAR-T 臨床試驗基本集中在美國。到 2012 年開始,中國 301 醫院開始注冊 CAR-T 臨床試驗。據 ClinicalTrial.gov 的數據顯示,截至今年 8 月,中國登記開展的 CAR-T 臨床研究項目達 110 項,已經在數量上超過歐洲,僅次于美國,超過全球注冊總數的 40%,并呈逐年遞增趨勢。

從國內在 ClinicalTrial 上注冊的臨床項目分析,CD19 是臨床研究中較熱門的靶點,占到總數的 26%。開展臨床較多的醫療機構主要是第三軍醫大學西南醫院、中國人民解放軍總醫院 301 醫院、上海交通大學醫學院附屬醫院仁濟醫院等。

隨著中國躋身 CAR-T 臨床研究第一梯隊,我們認為,在技術屬性和可復制性都較強的 CAR-T 領域,我國存在彎道超車的可能性。

中國已經躋身CAR-T發展
基于新抗原的個性化腫瘤疫苗將為研究迎來暖春

腫瘤疫苗并不是新概念,比如 HBV 疫苗、HPV 疫苗等,但這都是預防性腫瘤疫苗。治療性腫瘤疫苗的療效與其近 100% 有效率相比有天壤之別,由于價格昂貴、生產及使用極為復雜,因此該領域在前幾年處于頹勢。國內布局該領域的企業也相對較少。

目前為止,FDA 僅在 2010 年批準了一個治療性腫瘤疫苗 Provenge,由 Dendreon 公司原研,用于治療晚期前列腺癌。Provenge 上市第一年銷售額達 4.8 億美元,而后由于失敗的市場推廣策略等原因,銷售額開始走低, Dendreon 公司也因此被Valeant公司收購。

今年 1 月,國內的三胞集團以 8.19 億美元的價格將 Dendreon 公司從 Valeant 公司手中收購,成為全球首個治療前列腺癌腫瘤疫苗的擁有者。Provenge 的命途多舛只能說是經濟學上的失敗,而其有效性已經說明了治療性腫瘤疫苗在腫瘤免疫治療中扮演了重要角色。

目前,全球有 50 多個治療性腫瘤疫苗正在臨床試驗階段,覆蓋黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等。今年,腫瘤疫苗的研究有了可觀的進展。Nature 的兩篇文章報道了兩項基于新抗原的個性化疫苗獨立試驗的積極臨床結果,針對腫瘤突變定制的個性化疫苗,在黑色素瘤患者治療中獲得巨大成就。

個性化腫瘤疫苗與傳統的腫瘤疫苗不同,其通過發現患者體內特異性表達的腫瘤新抗原,繼而個性化激活免疫系統,將一定意義上實現個性化精準醫療。

關于腫瘤新抗原的概念,事實上,這種腫瘤細胞在快速生長和增值的過程中出現的新突變蛋白,早在 2013 年就通過 NGS 技術被發現。但此前科學家認為大多數腫瘤新抗原所攜帶的突變本身對腫瘤細胞的成長并沒有影響,隨著研究的深入,才發現即使同種患者身上的突變也不盡相同,新抗原可作為特異的標志物被免疫細胞識別。

產業投資數據

據火石創造統計,國內腫瘤免疫治療產業公開披露融資 51 次(包括 IPO/新三板掛牌),披露總融資金額約 88.37 億元人民幣,平均單筆融資約 1.73 億元。單筆過億元融資 19 筆,超十億元融資達 3 筆。



從融資階段分析,國內腫瘤免疫治療的投融資主要集中在早期階段,2016 年融資數量與上一年相比有一定的減少,但單筆融資金額卻較 2015 年增加。

從細分領域獲得的融資分析,免疫檢查點單抗和過繼細胞免疫治療各披露融資 23 筆,但披露融資金額則相差甚大,分別為 63.65 億元和 6.83 億元。

免疫檢查點單抗是近年領域內投資熱點,但從細分領域歷年融資數量分析,資本對過繼細胞免疫療法的關注度逐漸提高。資本的助力將進一步推進細胞免疫治療的臨床研究進展。

從領域內披露融資金額 TOP 10 的企業分析,不難發現,國內巨額融資基本集中在布局免疫檢查點抑制劑的企業。其中藥明康德不僅涉及到免疫檢查點單抗的研發,亦與細胞療法巨頭之一的 JUNO 公司合作布局 CAR-T 細胞療法的研發。

“免疫治療+”將成為未來趨勢

早前,腫瘤免疫治療大多作為三大療法之后才考慮的輔助治療方案,用于維持腫瘤穩定,降低放化療的副作用。隨著研究和臨床試驗的深入,目前臨床上大多將免疫療法聯合藥物治療,改善患者免疫功能,清楚腫瘤微小殘留,延長總生存期。越來越多的臨床試驗結果證明,免疫治療聯合用藥與傳統藥物相比對腫瘤存活率的提高約達一倍之余。

隨著研究的進展、技術的成熟,很多專家認為,“免疫治療+”是未來腫瘤治療的趨勢,目前已經有部分臨床試驗采取聯合使用多種免疫療法的方案,例如治療性腫瘤疫苗與免疫檢查點單抗聯合用藥,CAR-T 療法與免疫檢查點單抗聯合使用等。未來,配合基因或蛋白水平的檢測也將深入參與試驗,以保證治療的準確性。

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